脑胶质瘤是一种原发性恶性脑肿瘤，患者的平均生存时间为14.6个月，仅有不到10%的患者生存期能达到5年。目前临床上常以手术切除原发肿瘤为主，辅以放疗和化疗，毒副作用高；而且脑中毛细血管内皮细胞间紧密连接，基底膜外还有一层星状细胞包围，所形成的血-脑屏障（BBB）阻碍几乎所有药物进入脑部病灶部位发挥治疗作用，这也是目前开发治疗脑部疾病药物所面临的主要障碍。因此，亟待开发出能高效跨越BBB，并特异性靶向病灶部位肿瘤细胞的药物递送系统。
近期，上海交通大学药学院章雪晴课题组在生物材料领域著名国际期刊Bioactive Materials （IF=14.593）正式刊出题为Targeted delivery of a STING agonist in brain tumor with enhanced immunotherapy using bioengineered protein nanoparticles的研究论文。基于铁蛋白可跨BBB的功能，开发了靶向原位脑胶质瘤的仿生纳米药物递送系统。
研究简介
脑部疾病诊疗领域面临的主要挑战是如何有效的使药物突破血-脑屏障（BBB），同时提高递药系统的靶向和渗透性，实现药物靶向目标组织/细胞的高效递送。经过自然进化，生物体内已经出现了可以跨越BBB进入脑部的细胞、蛋白等天然物质，如人铁蛋白（HFn）自组装纳米结构可通过与转铁蛋白受体（TfR1）结合的转胞吞方式有效跨越BBB。受此启发，在本项研究中，研究人员通过基因工程方法在重链铁蛋白（HFn）蛋白亚基N端修饰不同的肿瘤靶向多肽（包括RGE, Pep-1和CGKRK）赋予HFn纳米载体肿瘤靶向和组织渗透特性，同时多肽修饰的蛋白亚基仍可自组装形成纳米载体。研究人员使用体外单细胞层血脑屏障模型、流式细胞术和激光共聚焦显微镜等实验手段，发现REG-HFn纳米载体表现出最优的体外转胞吞和胶质瘤细胞靶向能力。研究人员进一步在原位脑胶质瘤小鼠模型上研究发现，渗透肽RGE的修饰显著提高了HFn纳米载体渗入肿瘤深部及靶向肿瘤细胞的效率，且不影响HFn纳米粒子本身高效跨越BBB的能力，证明RGE-HFn纳米载体可作为一种理想的靶向原位脑胶质瘤的药物递送载体。
随后，研究人员利用pH介导的解聚-重组装步骤将STING激动剂SR717包载于RGE-HFn纳米载体内制备SR717@RGE-HFn纳米粒子，并对其形貌、理化性质、和生物活性等参数进行了表征。单分散球形结构的SR717@RGE-HFn纳米粒子在生理环境中较稳定，但会在微酸性pH下快速释放内载药物。研究人员进一步在原位GL261脑胶质瘤荷瘤小鼠模型上研究其抗肿瘤疗效。结果显示：与其他给药组相比，SR717@RGE-HFn纳米粒子治疗组表现出最佳的抗胶质瘤疗效，避免了荷瘤小鼠体重减轻，并显著延长了动物的生存期。这很可能是RGE-HFn纳米载体的高效跨BBB和靶向肿瘤递送药物的综合作用的结果。为更深入地阐释SR717@RGE-HFn纳米粒子的抗胶质瘤机制，研究人员发现经SR717@RGE-HFn纳米粒子治疗后的胶质瘤组织中STING通路相关蛋白的磷酸化水平明显上升；Ifnb1等促炎因子的mRNA表达水平显著提高；且CD8+ 效应T细胞、NK细胞和树突状细胞等免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润显著增加。
总结
小分子STING激动剂在肿瘤免疫治疗领域具有巨大的应用前景，但由于STING在肿瘤和正常组织中均会表达，腹腔或者静脉注射STING激动剂会引发系统性的炎症风暴；且其药代动力学性质较差，STING激动剂都是通过瘤内注射的方式进行给药。这些缺点极大限制了STING激动剂的临床应用。尤其是，颅内递送STING激动剂并诱导有效的抗胶质瘤免疫反应是一项很大的挑战，至今也没有相关免疫治疗被报道。
章雪晴课题组首次开发了一种具有双重靶向功能的新型仿生纳米递送载体，并用原位脑胶质瘤小鼠模型证明，静脉注射后，该仿生纳米载体成功跨越BBB，并携载STING 激动剂递送至脑部胶质瘤病灶，有效激活 STING 通路，引发免疫调节作用，从而有效抑制了脑胶质瘤的生长，提高了脑胶质瘤荷瘤小鼠的存活率。该仿生纳米药物对血液生化指标和主要脏器病理无明显不良影响，具有优异的生物相容性，为脑胶质瘤患者提供了一种有前景的免疫治疗策略。
上海交通大学药学院章雪晴为该论文的通讯作者，上海交通大学药学院博士研究生王斌是该论文的第一作者。章雪晴课题组主要专注新型基因输送系统和生物医用植入材料的设计和研发，并应用于基因治疗、mRNA疫苗、再生医药等领域。该项研究工作得到了转化医学国家重大科技基础设施（上海）开放课题（重点项目，TMSK-2020-008），上海交通大学前瞻重点布局基金（重点突破A，19X160020005）资助项目，以及国家高层次人才计划青年项目的支持。
链接：https://news.sjtu.edu.cn/jdzh/20220329/169341.html#
来源：上海交通大学学术官网